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希望通过该项目把30家头部医院的肿瘤治疗的先进经验、学科发展、人才培养、标准诊疗方案等内容推广，带动全国500家医院，最终能够选出300家医院作为赋能单位，推动县域医院的共同发展，切实提高肿瘤患者治疗水平。

作为国内首个上市的罕见靶点精准靶向RET抑制剂，普吉华®拥有4个特质，即首次证明RET融合阳性NSCLC 生存数据大幅获益的RET 抑制剂 (经治44.3个月，一线未达)。资料显示，普吉华®是新一代高选择性RET抑制剂，于2021年3月在中国获批上市，成为中国首款获批用于治疗RET融合阳性NSCLC患者的RET抑制剂

图2 标准尺寸皮下注射针头内装满了密封颗粒（图源：莱斯大学）研究人员展示了四种将药物装载到圆柱体颗粒中的方法，并展示了可以调整PLGA配方以改变颗粒溶解和释放药物的速度，时间跨度从10天到近五周不等。尽管PULSED技术尚未经过数月的释放延迟测试，但McHugh表示，其他实验室的先前研究表明，PLGA胶囊可以制成在注射后6个月内释放药物的形式。用药依从性指的是患者遵医嘱用药的程度，包括是否按处方买药及续药，用药是否按时按量等行为。图1 研究成果（图源：[1]）这项技术被称为PULSED（Particles Uniformly Liquified and Sealed to Encapsulate Drugs），采用高分辨率三维打印和软光刻技术，生产出超过300个非毒性、可生物降解的微小圆柱体颗粒，可以用标准的皮下注射针注射。他说：大多数情况下，这会导致非常棘手的问题，比如第一天的剂量接近毒性，或者后期的药量不足以产生有效作用。

我开始怀疑是否有必要将微粒浸入液体聚合物中，Graf说，他继续将PLGA微粒悬挂在热板上方，使其顶部熔化并自行密封，而底部则保持完好无损，虽然那些最初的微粒批次几乎没有完成密封，但这种方法的可能性令人非常兴奋。2023-05-15 09:27 · 生物探索 最近，莱斯大学的生物工程师们开发出了一种新型技术，可以定时释放药物，或将使患者错过关键用药或疫苗接种的情况成为过去式。PD-1信号通路可以抑制 T 细胞的激活、增殖，诱导效应 T 细胞的凋亡。

临床前研究中， LVGN6051 单药表现出极强抗肿瘤活性，且与PD-1 抗体联用时效果更强，证实了4-1BB和PD-1信号通路的协同作用机制（图3）。礼进生物利用其自主研发的xLinkAb交联抗体技术平台，平衡利用候选抗体大分子的多种功能，产生具有肿瘤靶向免疫激活功能的激动剂产品。这是4-1BB激动剂抗体和PD-1抗体联用方案，在近10年内继utomilumab与Pembrolizumab（2014年）以及urelumab和nivolumab（2016年）之后，首次临床突破。临床上， LVGN6051也实现了首个4-1BB激动剂成药性的突破。

LVGN6051是一种条件性 4-1BB 激动性双功能单克隆抗体，可在肿瘤微环境中选择性结合 Fcγ 受体 FcγRIIB，依赖双靶点结合引起交联以获得最佳活性（图2）[6, 7]。尽管两款药物早期的研发之路并不顺利，反复在疗效不足和肝毒性过大两个极端徘徊，但其长时间的临床探索，包括随后的追溯性机制研究，为新一代4-1BB激动剂研发提供了扎实的基础和线索，多款新一代肿瘤靶向的4-1BB激动剂陆续进入临床。

利用细胞因子介导和细胞间接触等相互作用， 4-1BB的激活可导致PD-L1上调。PD-1 抑制抗体可以恢复 T 细胞的功能，激活免疫系统杀伤肿瘤，是一种广谱、长效的抗肿瘤药物[1, 2]，已在多个不同类型的肿瘤中被纳入标准治疗方案。LVGN6051单抗Fab端特异性高亲和力结合4-1BB靶点，其Fc端选择性结合FcγRIIB，产生双特异结合，通过提高整体亲和力（avidity），介导促成4-1BB—LVGN6051-FcγRIIB复合物及其交联集聚，高效激活4-1BB下游信号通路，释放其生物学功能。图3. 4-1BB和PD-1信号通路的交叉及4-1BB激动剂和PD-1抑制剂的协同效应。

另外，公司临床前管线布局有系列肿瘤靶向的CD3和4-1BB协同激活的多特异性抗体，这是礼进生物在现有CD3双特异性抗体T细胞接合器（T cell engager, TCE）的基础上，应用交联抗体平台开发定向激活T细胞肿瘤治疗免疫球蛋白TROY-Ig (T-cell Redirecting Oncology Yukon Immunoglobulin) 系列新一代的多特异性抗体TCE。同时，4-1BB激动剂还可增加NK介导的杀伤功能包括ADCC，这是它通过天然免疫系统达到抑瘤效果的另一个机制。这个天然调节机制保证精细的时间和空间激活信号。4-1BB激活促进免疫细胞因子释放，诱导PD-L1升高和PD-1活化，而阻断PD-1活性可引起4-1BB升高。

礼进生物自主研发PD-1抗体LVGN3616也在中美临床I期。因此， 4-1BB激动抗体LVGN6051和PD-1抑制抗体Pembrolizumab能产生协同效应，增强免疫细胞功能。

4-1BB作为激动性受体，与PD-1等抑制性受体的踩刹车功能相对立协调，发挥加油门的作用，直接激活T细胞的抗肿瘤免疫功能（图3）。4-1BB受体激活机制是通过细胞之间配体（4-1BBL）和受体（4-1BB）相结合时诱导形成多聚体，受体－配体三聚体的交联和寡聚是受体下游信号激活的前提条件。

LVGN6051单药以及与PD-1抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab） 联合中的2期推荐剂量（RP2D）均为4 mg/kg，远远高于urelumab（BMS开发的第一代激动剂4-1BB单抗，受毒性限制其RP2D≤0.3 mg/kg)，体现出良好的临床耐受。礼进生物将在2023 ASCO上报告4-1BB激动剂临床成药性突破 2023-05-26 09:01 · 生物探索 礼进生物将在2023年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上以墙报讨论的形式报告礼进生物CD137（4-1BB）单克隆激活性抗体LVGN6051与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达(帕博利珠单抗)的联合治疗安全性和有 礼进生物将在2023年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上以墙报讨论的形式报告礼进生物CD137（4-1BB）单克隆激活性抗体LVGN6051与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达(帕博利珠单抗)的联合治疗安全性和有效性数据，这将是4-1BB激动剂的首次临床成药性突破。同时，LVGN6051联合血管内皮生长因子受体小分子抑制剂的II期临床试验正在中国进行。CD40激动性抗体LVGN7409在中国和美国I期临床试验完成，已获得突破性的初步安全及有效性数据，正与美国百时美施贵宝合作开展一项开放标签多中心随机的临床II期试验，旨在评估LVGN7409 联合欧狄沃®或多西他赛对晚期/转移性非小细胞肺（NSCLC）的疗效和安全性。4-1BB（又称CD137）为一种重要的激活型免疫检查点分子，属于肿瘤坏死因子受体家族分子（TNFRSF）。4-1BB和PD-1胞内信号通路的交叉，共同协调T细胞的抑瘤免疫功能。

图2. 礼进生物LVGN6051 xLinkAb激动性抗体作用机制。其临床体现出良好的耐受，并在先前免疫治疗无效或复发的患者中体现出确定的临床获益。

4-1BB在记忆效应CD8+ T细胞上有特异性高表达，4-1BB激动剂可以在肿瘤微环境中针对性促进这类T细胞活化，提高它们与杀瘤直接相关的细胞毒性，而避免其它T细胞被激活可能带来的不良反应，从而综合提升有效性和安全性，扩大临床治疗窗口[4, 5]。LVGN6051双功能作用机制和其它在研的4-1BB双抗分子相比，有相似的靶向肿瘤微环境的设计理念，且有更天然的生物学机理和高度成熟的抗体大分子生产优势。

而PD-1 的阻断可诱导4-1BB表达，4-1BB和PD-1胞内信号通路相互交叉，因此4-1BB激动剂和PD-1抑制剂的临床联用会产生更强大更有效的抗肿瘤免疫激活（图3）。4-1BB主要在抗原活化后的T细胞上表达，受4-1BB配体（4-1BBL）调控激活（图1），通过下游信号通路产生共刺激信号诱导CD8+和CD4+T细胞的增殖和活性，加强免疫功能[1-3]。

例如在经过多线免疫治疗（PD-1及CTLA-4抗体）无效或复发的黑色素瘤患者中， LVGN6051与PD-1抗体帕博利珠单抗联合治疗在早期剂量探索阶段Ia期就实现了25%的应答率（2 of 8）。目前最为领先的4-1BB（CD137）激动性抗体LVGN6051的临床安全性和活性已得到临床I期证实，与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达®(帕博利珠单抗)联用治疗成人晚期肿瘤的Ib /II期临床试验正在美国开展。礼进生物专注于开发创新的肿瘤免疫疗法，利用其自主研发的交联抗体xLinkAb技术平台平衡利用候选抗体的多种功能，产生具有肿瘤靶向免疫激活功能的激动剂产品。研发管线包括处于临床II期的两款极具first-in-class的激动剂单抗，以及临床前系列肿瘤抗原靶向依赖性多抗产品。

另外，4-1BB被证明对于T细胞的体内长期存活率、肿瘤抗原识别的T细胞克隆丰度和免疫记忆都起重要作用由于巴雷特食管患者通常会接受频繁的活检，这使得研究人员能够收集到癌症发生前的组织样本。

人们一般认为，正常组织中不会有ecDNA的存在。这使得研究人员得出结论，即第二种ecDNA导致了异型增生向癌症的转变。

由于ecDNA中染色质结构更加松散，所携带的不仅有完整的致癌基因，还在基因上游携带有启动子和增强子序列，这使得ecDNA的转录活性更高，促进了癌基因的扩增。另外，对于10名未检测到ecDNA的患者进行长期随访发现，将近10年后，他们仍未演变为高度异型增生或食管腺癌。

然而近年来，研究人员发现还有一类游离在染色体基因组之外的DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）。对于来自美国的患者组，研究人员开展了持续数年的追踪，在不同的时间点上对他们进行样本活检。结果发现，在来自英国的患者组中，那些处于巴雷特食管阶段和巴雷特食管低度异型增生阶段的患者，都没有检测到ecDNA。六个月后，此人患上癌症，且检测到第二种ecDNA。

巴雷特食管常发生于胃食管反流病患者的身上，随着胃酸和酶经常反流回食管，造成的慢性损伤会使得一部分人的食管内壁细胞发生变化。此外，研究人员还发现，ecDNA虽然出现于知名肿瘤抑制基因TP53发生突变后，但ecDNA的出现可独立于全基因组复制或染色体碎裂的发生，即后者不是ecDNA的形成机制。

图2 巴雷特食管逐渐发展成食管腺癌（图源：[4]）研究人员试图探明，这些与疾病进展一同出现的ecDNA究竟是基因组不稳定的产物，还是导致异型增生最终跌下癌症悬崖的推手。5年后，仍然是高度异型增生阶段，但出现了单一类型的ecDNA。

这类DNA通常以环状的形式存在，不仅携带有致癌基因，还普遍存在于许多类型的人类肿瘤中。研究的资深作者、斯坦福大学病理学教授Paul Mischel表示：过去，研究人员经常对肿瘤的多个部分进行DNA测序，并绘制出进化树来分析哪些突变是关键的驱动事件，哪些是发生在肿瘤发展后期的分支事件。